GMP ve Denetimler-II

Lab Girls 10

Değerli Dostlarım Merhaba

Önceki yazımda belirtmiş olduğum gibi GMP Denetimleri konumuza kaldığımız yerden devam etmek istiyorum inşaAllah.

Denetim hiç kuşku yok ki Farmasötik, Biyofarmasötik, Tıbbi Cihaz ve Sağlık sektörlerinde hayati öneme sahip olan bir fonksiyondur. GMP Denetimleri, bir tesisin GMP’ye uyum düzeyini değerlendiren ve üretmiş olduğu ürünün bozulmasına veya hasta zarar görmesine neden olabilecek sorunların önceden ortaya çıkartılmasına olanak sağlayan bir mekanizmadır aynı zamanda.

GMP Denetim prosesini olabildiğince yalınlaştırabilir isek, son derece verimli ve başarılı olarak gerçekleşmesi için hiç bir sorun kalmaz.

ICH tarafından 2005 yılı Kasım ayında yayımlanan “Kalite Risk Yönetimi – ICHQ9” kılavuzundan önce de riskler dikkate alınarak denetimler gerçekleştiriliyordu.

2005 yılına kadar sanki hiç riskten bahsedilmemiş gibi birdenbire böylesi sihirli bir doküman yayımlanarak sektörümüzde kökten değişiklik yaptı dersek bizden önce endüstrimize engin bilgi, deneyimi ile destek olan meslektaşlarımıza haksızlık etmiş oluruz.

ICH Q9’u derli toplu bir doküman olması itibarı ile, hangi durumlarda kendisini işletmemize adapte etmemiz gerektiğini örneklerle sunması açısından ben yararlı bir kaynak olarak görüyorum. Eksiklikler yok mu, elbette var ve emin olun revizyonu için çalışmalar yapılıyor zaten.

GMP Denetimine yönelik bir risk değerlendirme yaklaşımı benimsendiği takdirde denetimlerin daha verimli hale getirilmesi sağlanır, böylece GMP Denetimleri kuruluş içinde daha etkili ve cesaret ile hedeflenir.

GMP Denetimlerinin anahtar göstergelerinden bir diğeri sizin de bildiğiniz üzere, denetim verilerinin trendini belirlemek ve incelemektir. Geçmiş GMP Denetimleri, mevcut denetimlerin sıklığı ve odağı hakkında bilgi vermeye ve kurum içindeki zayıf noktaların belirlenmesine yardımcı olur.

GMP Denetim prosesinde “gözden geçirilmesi gereken kilit alanları” sıralamak istersem aşağıdakilerle sınırlı olmamak üzere diyebilirim ki;

  • Dokümanlar & Kayıtlar
  • Prosedürler
  • Metotlar
  • Kalibrasyon, Kalifikasyon, Validasyon
  • PAL & MAL, Yerleşim Planları
  • Kaynaklar (örneğin, malzeme, insan, bilgi teknolojisi)
  • Veri Bütünlüğü
  • Proses İzleme
  • Sistematik ve Planlı Kontrol & Ölçümler
  • Personel Yetkinliği & Sorumlulukları & Eğitim Plan ve Kayıtları
  • Düzeltici ve Önleyici Faaliyetler
  • Değişiklikler
  • Sapmalar
  • OOS/ OOT Raporları

GMP Denetimleri ayrıca belirli bir departman içi ve/veya departmanlar arası operasyonları ya da numune taşıma, bir üretim aşaması veya belirli bir test yöntemi gibi sistemlerle risk alanlarını da belirler.

Etkili GMP denetimleri, kuruluşların masraflarını, maliyetlerini de yönetmesine yardımcı olarak, proses iyileştirmenin önünü açar.

Hızla artan rekabet, patent sürelerinin dolması, yüksek maliyetli ürünlerin öne çıkmaya başlaması, yönetilmeye çalışılan operasyonların karmaşıklığı ve üstelik kaynakların etkin bir şekilde kullanımı ihtiyacı göz önüne alındığında ne olursa olsun yine de ürünün yeterli kalitede olması ve hastaların zarar görmemesi sağlanmaya çalışılmakta dolayısı ile bu süreçte risk değerlendirmesinin giderek daha çok kullanılan bir denetim aracı olmaya başlaması kaçınılmazdır.

GMP Denetim sürecinin önemli bir yönü, riski değerlendirmektir.

Risk odaklı bir yaklaşımı benimsemenin nedenlerinden biri ne olabilir sizce?

Tabii ki kaynaktan tasarruf etmek veya en azından zaman kaynağının kullanımını daha etkili bir şekilde optimize etmektir.

GMP Denetçileri için devam etmekte olan önemli sorun ne biliyor musunuz?

Yanıtlamaya çalışayım;

Sınırlı GMP denetim kaynaklarının (hangi kaynaklar sınırlı olabilir?) en etkin şekilde nasıl organize edileceğidir. Ek olarak incelenecek denetim konularını en iyi şekilde nasıl seçeceğini ve ne sıklıkla denetleneceğini de hesaba katmak zorundadır.

Sınırlı kaynaklardan dolayı (hangi kaynaklar sınırlı olabilir?) denetçinin, organizasyonun riske en fazla maruz kaldığı alanlara odaklanması önemlidir. Farmasötik ve Biyofarmasötik sektörlerinde, ürün veya hasta güvenliği açısından potansiyel bir risk oluşturan alanlar en kritik alanların başında geliyor.

Bir başka odaklanılacak önemli alan da, yanlış hammadde kullanılması, yanlış prosesin uygulanması veya kimyasal, biyolojik veya mikrobiyolojik kontaminasyondan dolayı etkisiz bir ürünün üretiminin gerçekleşebileceği noktadır.

GMP Denetim alanlarını seçerken, seçimler yalnızca sonuç açısından risk yüksekliğine odaklanmamalı aynı zamanda kontrol önlemlerine olan güven derecesini de düşünmelidir.

Örneğin,

Ürün kontaminasyonu gibi bir risk çok yüksek olmasına rağmen mantık ile yazılmış ve onaylanmış geçerli prosedürler, kalifikasyonları tamamlanmış, raporlanmış kontrollü alanlar ve valide edilmiş test metotları gibi mükemmel önlemler var ise kalan risk olarak tanımlanan “artık riskler” düşük olabilir ve bu nedenle yüksek frekansta (GMP Denetimlerinin hangi sıklıkta olması gerektiği) kontrol edilmeye değmez.

Tam da bu noktada karar vermeliyiz ve demeliyiz ki “…..Firması olarak bu alanlar dahilinde üstlenilen iş kalitesinden ödün vermeksizin, ilgili GMP Denetimleri arasındaki zaman aralığını artırmayı planlıyoruz”

Bu yaklaşım bazılarına tesadüf gibi gelebilir ancak tedarikçi denetimleri için de kabul edilebilir.

Zaman aralığını sistematik olarak tespit etmeden önce işletme zayıflıkları ile ilgili bilgileri dikkate almakta yarar görüyorum.  

  • GMP Uyumu açısından yeterli olmayan bir geçmişi olan bir departman ve kayıtlara geçen uygunsuzluk sayısı
  • Denetim aksiyon maddelerini kontrol etmekte yavaş yanıt veren bir departman
  • Denetim aksiyon maddelerine etkili bir şekilde cevap vermeyen bir departman
  • Yetersiz performans gösteren bir test metodu

Bu yazımı düzenlemeden önce çok düşündüğüm bir nokta oldu.

Temel argümanım ne olmalıydı?

Sonunda yakaladığım sihirli nokta ne oldu biliyor musunuz?

Şayet riske dayalı bir GMP Denetimi planlanacak ise o halde planlamamızın birincil amacı, denetçinin organizasyonel hedefler açısından en yüksek riskli konuları incelemesini sağlamaktır.

GMP DENETİMİ

GMP Denetimlerinde “RİSK” artık hepimizin ortak görüşüdür diye düşünüyorum; Denetimler genel itibarı ile Farmasötik, Biyofarmasötik, Tıbbi Cihaz ve Sağlıkta Kalite Sisteminin vazgeçilmez bir parçasıdır. Kalite Sisteminden anlayacağımız basitçe; Üretim ve test prosesleri boyunca kaliteyi sağlamak için kuruluşun oluşturduğu sorumluluklar, prosedürler, prosesler ve kaynaklardır diyebiliriz. Kalite Sisteminin amaçlandığı gibi çalıştığından emin olmak için, sistem organizasyonun görevleriyle birlikte bağımsız denetimden geçmelidir.

GMP Denetimlerinin belirli aralıklarla ve belirli bir süre boyunca gerçekleştirilmesi nedeni ile bu sürecinin amacı, kalite sistemi içindeki kilit kısımlara odaklanmak ve nadiren her denetim sırasında tüm yönlerini kapsamaya çalışmak olmalıdır.

GMP Denetimleri, tekrarlamakta sakınca olmadığını düşünüyorum aşağıdakilerle sınırlı olmamak kaydı ile;  

  • Dokümantasyon & Kayıt
  • Üretim Prosesi & Ekipmanı & Malzemeler
  • Eğitim
  • Validasyon & Kalifikasyon
  • Tesis ve Prosesler, örneğin;

– HVAC & Temiz Odalar

– Sterilizasyon

– Su

– Hijyen & Sanitasyon

– Laboratuvar Reaktifleri & Standartları

– Bitmiş Ürün

– Liyofilizatör

– Aseptik Dolum Hatları & Üretim Ekipmanları

  • PAL & MAL & Yerleşim Planı
  • Proses ve Sistem Spesifikasyonları
  • GMP Politika & Direktifleri
  • Kalite Hedefleri
  • Planlama

GMP DENETİMİ PLANLAMASI

Planlamanın, bir yıl boyunca anlamlı ve sürdürülebilir bir şekilde gerçekleştirilebilecek denetimlerin sayısını ve kapsamını belirlemek için önem taşıdığını belirtmiştik.

Yıllık GMP Denetim Planları, potansiyel denetim konularını ve denetlenecek alanları tanımlayan ve öncelik veren bir süreçle geliştirilmelidir. Alandan kasıt bir bölüm veya fonksiyon olabilir. Örneğin, bir bütün olarak Analitik & Mikrobiyoloji Laboratuvarı denetlenebilir; veya belirli bir analitik test metodu kendi içinde düşünülebilir.

Tanımlanan her alan için, çeşitli şekillerde kategorize edilebilir ve de potansiyel denetlenebilir alanların tümünü “denetim ortamı” olarak adlandırmak istiyorum. Denetim ortamının her bir elemanının, risk değerlendirmesi gerektirir. Risk değerlendirmesinin tamamlanmasının ardından, denetim ortamının her bir elemanına (denetim nesnesi) verilecek önceliği etkileyebilecek risk faktörleri hakkında kararlar alınabilir. Dolayısıyla bir “ortam” dan söz ediyor isek bu durumda “denetlenebilir nesneler” in toplanarak bir araya gelmesi ile aslında “Ortam”’ı oluşturmuş olacağız. “GMP Denetim Ortamının” her nesnesinin yıl boyunca incelenmesi gerekmez.

GMP Denetim Ortamının denetlenebilen belirli sistemlere, proseslere, programlara veya organizasyonel birime – denetlenebilir nesnelere – bölünmesi aslında faydalı olabilir.

Hepimizin ezbere bildiği meşhur “Kalite Hedefi “yaklaşımından yararlansak ne olur acaba?

‘SMART’ ‘dan söz ettiğimi anlamışsınızdır.

Nesnenin “Spesifik, Ölçülebilir, Elde Edilebilir, Gerçekçi ve Zamana Bağlı” olması gerekir.

Bu noktaya kadar ciddi derecede efor sarf ettik ve hakikaten geldiğimiz yerde geriye dönüp baktığımızda kendimiz ve işletmemiz ile gurur duyabiliriz.

Artık GMP Denetim Planımızı geliştirebiliyoruz. Bu çok mutluluk verici bir durum değil mi sizce de?

DİKKAT! Bir kez geliştirildiğinde, yıllık GMP Denetim Planı önemli bir belge haline gelir. Plan elbette ve mutlaka üst yönetim tarafından gözden geçirilmelidir. “Denetim ortamının” her bir nesnesinin ne yaptığının açık olması gerekir. Her alanın rolünü ve fonksiyonunu bilmeden, yeterli bir risk değerlendirmesi yapılabilir mi sizce? Yanıtınız “Hayır” olmalıdır. GMP Denetçisi ilgili alana aşina olmalıdır.

RİSK VE DENETİM SÜRECİ

Risk Değerlendirmesinin organizasyonel kültür içinde giderek yerleşmeye başladığına siz de şahit olmaktasınızdır.

Öncelikle risk, tehlikelerin belirlenmesiyle ilgilidir dolayısı ile ürünümüze, hastaya veya işletmemizin kendisine bu bağlamda zarar verebilme olasılığı vardır. İkinci olarak ortaya çıkabilecek hasarın şiddeti ve son olarak tespit edilebilme dikkate alınmalıdır.

GMP Denetim Sıklığı

Risk değerlendirmesi, GMP denetim planlama sürecinin önemli bir bileşeni olmalıdır cümlemizi tekrarlayalım.

Gerçekleştireceğimiz detaylı risk değerlendirmesi sonucunda; yüksek riskli bir alan yılda bir olarak denetim programına, orta risk bir alan iki yılda bir olarak denetim programına ve düşük riskli bir bölüm de üç yılda bir denetim programına alınabilir.

*Pratikte bu kategorizasyon işlemi şirketten şirkete değişiklik gösterebilir.

Otorite, tesisleri ve bunların incelenme sıklığını kategorize etmek için genellikle bu yaklaşımı kullanmaktadır.

Risk, herhangi bir departmanın veya belirli bir testin karmaşıklığına, prosesine, prosedürüne, personeline dayanan “ürün kalitesinin riski” olarak tanımlanır. (Tablo 1)

Tablo 1

Değerlendirilen Alan Kritiklik
Karmaşıklık 1 2 3
1 Yüksek Risk Orta Risk Düşük Risk
2 Orta Risk Orta Risk Düşük Risk
3 Orta Risk Düşük Risk Düşük Risk

Tabloda, kritiklik ve karmaşıklık, 1 ile 3 arasında bir ölçekte değerlendirilir; 1, çok karmaşık ve çok kritik, 3 daha az karmaşık ve daha az kritiktir; 2 orta nokta olarak işlev görür. Tablo 1’de 1-2 puan düşük risk, 3 ve 4 orta risk ve 6 veya 9 puanı yüksek risk oluşturduğu anlamına gelir.

GMP Uyumluluğu ve GMP Uyum Riski değerlendirmesini Tablo 2’de belirtmeye çalıştım.

Tablo 2

Örnek GMP Uyum Konusu GMP Uyum Riski
Önceki denetimde karşılaşılan major bulgular; X adet’den fazla minor uygunsuzluk Yüksek
Orta Sviyede Uygunsuzluklar; Laboratuvar ya da üretim operasyonlarında gerçekleştirilen major reorganizasyon Orta
Önceki denetimde hiç ya da çok düşük X adet uygunsuzluk; Değişiklik prosedürü hiç uygulanmamış; Düşük

Tablo 3

Test Metodu Risk
GMP Uyum Riski Düşük Orta Yüksek
Düşük Risk= A Risk= A Risk= B
Orta Risk= A Risk= B Risk= C
Yüksek Risk= B Risk= C Risk= C

Tablo 3 ile birlikte verilen bilgileri yukarıdaki Tablolar 1 ve 2’deki sonuçlara dayandırmamız gerekiyor. Tablo 3 sonuçları ile A = Düşük Risk, B = Orta Risk ve C = Yüksek Risk. Daha önce bahsedilen denetim sıklıkları, bu risklerle bağlantılı olarak kullanılabilir: Yüksek riskli alan, yılda bir denetim programına, orta riskli departman iki yılda bir denetim programına ve düşük riskli departmanda üç yıllık bir denetim programına yerleştirilebilir.

Gelecek yazımda “Risk Odaklı Tedarikçi Denetimleri” konusuna değinmeye çalışacağım.

Selamlar, Sevgiler

Kaynaklar

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004706.pdf

https://www.fda.gov/iceci/inspections/ucm222557.htm

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/good-manufacturing-practices/guidance-documents/risk-classification-observations-0023.html

https://www.tga.gov.au/manufacturer-inspections-risk-based-approach-frequency

https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/609030/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trend_2016.pdf

http://apic.cefic.org/pub/Auditing/APIC_CEFIC_AuditingGuideAugust2016.pdf

http://www.pharmtech.com/achieving-more-effective-and-efficient-gmp-auditing

https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideline.pdf

http://pqri.org/wp-content/uploads/2016/03/Case_Study_RMWG-01_Internal_GMP_Audit_Program_3.pdf

https://link.springer.com/article/10.1007/s12247-009-9051-9

http://pqri.org/wp-content/uploads/2015/11/Revithi.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20169864

————————————

https://www.youtube.com/watch?v=mEVH5QCsOd8

https://www.youtube.com/watch?v=eVoEp_uBx-c

https://www.youtube.com/watch?v=ype3I9CNM-I

https://www.youtube.com/watch?v=AAxbcof_jZc

https://www.youtube.com/watch?v=lpNyVXEh0-Y

http://www.qualityacademia.com/tr/denetimler/denetim-hizmetlerimiz