Proses Validasyonu (FDA & EMA)

proses-validasyonu2

Değerli Okurlarım Merhaba

Bu yazım, ilerideki günlerde devamını sunacağım yazı dizimin ilk kısmı ile başlıyor. “Proses Validasyonu”

PROSES VALİDASYONU – 1

FDA tarafından 1987 yılında yayımlanan Proses Validasyonu kılavuzu uzun yıllar sektörümüze hizmet etmiş olsa da güncel ve günümüz ihtiyaç ve beklentilerine uygun bir kılavuz yayımlamak ihtiyacı 2000’li yıllardan itibaren konuşulmaya başlanmıştı.

“21. Yüzyıl için farmasötik cGMP ‘ler: Riske Dayalı Bir Yaklaşım Kılavuzu” yla birlikte ICH (Q8, Q9 ve Q10) kılavuzlarının yayınlanmasıyla, kaliteyle ilgili paradigma da değişim sürecine dahil oldu.

Bunun sonucunda 24 yıl aradan sonra, 2011 yılında Proses Validasyonu Kılavuzu FDA tarafından yayımlandı. Bu Kılavuz ne amaçlıyordu? İçeriğine göz gezdirenler aslında Proses Validasyonu algısını baştan ayarlanmış bir prosedür iken yaşam döngüsü yaklaşımı olarak değiştirildiğine tanık oldular. İşte bu nedenle Proses Validasyonu artık validasyon kaynaklarını anlamanın bir yolu ve bunun nasıl ele alınacağı olarak anlaşılmaya başlandı. Biraz geriye doğru gidersek önceleri, proseslerin sabit ve değişken girdiler ile değişken çıktılarla sonuçlandığını çoğumuz  hatırlayabiliriz. Yeni kılavuz ile diyebiliriz ki artık, girdiler biliniyorsa, proses çıktısı sürekli olacak şekilde ayarlanabilir. Değişiklik ve proses hakkında ne kadar fazla bilgiye sahip isek, değişiklik çok daha iyi kontrol edilebilir ve proses riski daha da aşağı seviyelere düşürülebilir.

FDA tarafından atılan bu son derece olumlu adımın ardından EMA 2014’te Ruhsat Başvuruları için Proses Validasyonu Kılavuzu‘nun yeni bir revizyonunu yayımladı. Bu o tarihe kadar Proses Validasyonunu “Yaşam Döngüsü” yaklaşımıyla irdeleyen ilk Avrupa düzenlemesiydi diyebiliriz.

Proses Validasyonu hakkında detaylara girmeden önce Tıbbi İlaç ürünleri için “Kalite”nin ne anlama geldiğini irdelemek gerekiyor.

“Kalite” sözcüğünü arama motorunda aradığınızda karşınıza 0.70 saniyede 73 milyon başlık geliyor. Bu süre ve başlık sayısı inanılmaz gerçekten. Kalite sözcüğü sektörümüz açışından ele alındığında bir çok yol ile tanımlanabilir. ICH Kılavuzlarına göre, “Kalite” İlaç etken maddesi veya müstahzarın kullanım amacına uygun olması olarak tanımlanır. Hatta bir güvenilirlik konusu veya standartlara uygunluk olarak da tanımlanabilir. Kaliteyi tanımlamanın geleneksel bir yolu, ürünler ve hizmetlerin onları kullananlar için gerekli koşulları yerine getirmesi görüşüne de dayanır diyebiliriz.

Genel olarak bakıldığında, kullanıma uygunluğun iki yönü olduğunu görebiliriz: Tasarım Kalitesi ve Uygunluk Kalitesi. Tasarım Kalitesi ürünle yaratılan kalite düzeyleriyle bağlantılıdır.

Oysa Uygunluk Kalitesi tasarımın gerektirdiği spesifikasyonlarla uygunlukla bağlantılıdır. Uygunluk Kalitesi, üretim prosesinin seçimi, operatörlerin eğitimi ve denetlenmesi, kullanılan proses kontrolü türleri ile testleri ve bu prosedürlerin izlenme derecesi gibi bir dizi faktörden etkilenebilir.

Tıbbi İlaçlar Ürünlerine hasta açısından bakıldığında, kalite, güvenlik ve etkililikle birlikte gerektiğinde kolay bulunması anlamına gelir. Hastalar açısından değerlendirildiğinde ise; hastalar ilacın doğru tanımlandığına, raf ömrü boyunca etikette yazılanla aynı performansı gösterdiğine ve kaliteli olmasını sağlayacak şekilde üretildiğine güvenirler.

Tıbbi İlaç Ürünleri için “İyi Üretim Uygulamaları – Good Manufacturing Practices” kılavuzlarının geçmişine baktığımızda aynı zamanda Proses Validasyon kavramını da getirerek 1960‘larda geliştirildiğini görebiliyoruz. İlk olarak en ayrıntılı tanımlama FDA’nın Proses Validasyonunun Genel İlkeleri Kılavuzu ile birlikte 1987’de yayımlanmıştı.

Ancak, kavram 1987 ‘den beri bir takım değişikliklere uğradı. “Belirli bir prosesin önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan bir ürünü sürekli olarak üreteceği konusunda yüksek derecede güvence sağlayan dokümante edilmiş kanıt oluşturmak”’tan 2011 kılavuzundaki “Bir prosesin sürekli kaliteli ürünler üretebilecek yeterlilikte olduğu konusunda bilimsel kanıt oluşturmak için proses tasarımı aşamasından ticari üretime kadar verilerin toplanması ve değerlendirilmesi” ‘ne geçildi.

Bu bir paradigma kaymasıdır ve 21. Yüzyıl için Farmasötik cGMP ‘ler: Riske Dayalı Yaklaşım ile birlikte ICH Q8, Q9 ve Q10 kılavuzlarıyla başlamıştır.

Proses Validasyonu – Yeni Kavram

Sektörde çalışmakta olanların artık ezbere bilmesi gereken bir takım kılavuz maddeleri vardır. Bunların arasında konumuz ile doğrudan alakalı olan AB GMP Kılavuzu Bölüm 5 ‘e göre bütün kritik prosesler valide edilmelidir.

https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/chapter_5.pdf

AB GMP’ sinin 15. Ekine göre

Proses Validasyonu: Prosesin belirlenmiş parametreler içinde çalışıldığında önceden belirlenmiş spesifikasyonlara ve kalite özelliklerine uygun bir tıbbi ürünü etkili ve tekrarlanabilir olarak üretebildiğinin dokümante edilmiş kanıtı olarak tanımlanır.

Process Validation. The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes.

PIC/S GMP Kılavuzu Ek: 15

Process Validation: The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes.

Dolayısıyla, Proses Validasyonunun prosesin tekrarlanabilir ve tutarlı olduğunu kanıtlamak için yapıldığını söylemek doğru bir ifade olacaktır. Hatırlayalım bundan 10 yıl kadar önce, bu durumu kanıtlamak için proses üç parti olarak çalışılırdı. Spesifikasyonlara uyan bu üç parti, prosesin tekrarlanabilir ve rutin olarak çalışılabilir olduğu anlamına geliyordu. Sonra ne oluyordu peki?

Validasyon çabası ürün başarıyla piyasaya verildiğinde bitiyordu ve ürünün yaşam döngüsü boyunca validasyon konusuyla çok az ilgileniliyor veya hiç ilgilenilmiyordu.

Sizi bundan 14 yıl önceye götürmek istiyorum; Ben Bayer İlaç firmasında 6. yılımı dolduran bir yönetici iken 2003 yılının Eylül ayında bir makale yayımlandı. Bu makale çoğu kişi tarafından fark bile edilmedi oysa az önce ifade etmeye çalıştığım gibi bu makale tam bir Paradigma Kaymasının başlangıcı niteliğindeydi. Tıbbi İlaç ürünleri üretiminde proses değişikliklerinin ayak sesi olan bu çok kritik yazıda ilaçların en son üretim eğilimlerini benimsemek yerine test edilip onaylanmış sistemler kullanılıp spesifikasyona kesinlikle bağlı kalınarak üretilmesinin daha önem kazandığı ifade ediliyordu. Bu yazıda asıl dikkat çeken bir diğer nokta ise FDA ‘nın İlaç Endüstrisinin kalite standartlarını kısmen de olsa yükseltmek için üretim inovasyonlarını benimsemesi gerektiği sonucuna varılmıştı.

Bugüne kadar yayımlanmış olan kilit nitelikteki dokümanlara yeniden dönecek olur isek;

FDA, 2002 Ağustos ayında “Zihniyet Değişikliğinden” başlayarak ilaç üretimi ve ürün kalitesi düzenlemelerini geliştirmek ve modernleştirmek için 21. Yüzyıl Güncel İlaç İyi Üretim Uygulamaları (cGMP‘ler) başlıklı önemli bir girişimin duyurusunu tüm sektör ile paylaşmıştı.

Endüstri için yenilikçi ilaç geliştirme, üretim ve kalite güvenliğini teşvik eden PAT (Proses Analitik Teknolojisi)Kılavuzu’da hepimizin hatırlayacağı gibi 2004 Eylül ayında yayımlandı.

FDA Kılavuzunun 2011 yılında yayınlanmasından bugüne 6 yıl geçti;

Geçen 6 yıl içinde aslında Validasyon kavramı da değişmeye başladı. Yine geriye dönelim ve 1987 yılına gidelim.

1987 tarihli FDA Kılavuzunda Proses Validasyonu şöyle tanımlanmıştı: “Belirli bir prosesin önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan bir ürünü sürekli olarak üreteceği konusunda yüksek derecede güvence sağlayan dokümante edilmiş kanıt oluşturmak”. Yeni Kılavuz revizyonu Validasyon faaliyetlerini ürünün yaşam döngüsü boyunca yürüterek ICH Q8 (Farmasötik Geliştirme), Q9 (Kalite Risk Yönetimi) ve Q10 (Farmasötik Kalite Sistemi) kavramlarını bir araya getirmektedir. Bu kılavuz Proses Validasyonunu, proses tasarımından başlayarak üretim süresi boyunca prosesin sürekli kaliteli ürünler üretebilecek kapasitede olduğunu bilimsel olarak kanıtlayacak verilerin toplanması ve değerlendirilmesi olarak tanımlamaktadır. İki tanımlama arasında çok büyük bir fark olmamasına rağmen, en büyük fark kavramların uygulamasındadır. Proses Validasyonuna artık aç-kapa olayından çok süregelen bir program olarak bakılmaktadır. Bu yeni yaklaşımın ürün yaşam döngüsü boyunca yürütülmesi Q8, Q9 ve Q10 uygulamasıyla birlikte PAT Kılavuzunun uygulanmasıyla başlamıştır. Bu kılavuzlar ürünün yaşam döngüsü boyunca uygulanabilen ürün kalitesini geliştiren bilimsel ve risk esaslı bir yaklaşım sağlamaktadırlar. Ürünün Kritik Kalite Özelliklerini (CQA) tanımlamanın yapılandırılmış bir yolu, tasarım alanıüretim prosesi ve bu parametrelerin kontrol stratejisi bu kılavuzlarda sunulmuştur.

EMA 2014 Şubat ayında bitmiş ürünler için yukarıda bahsedilen kavramları proses validasyonunda bir araya getiren ve ruhsat başvurusunda sunulacak verileri gösteren bir Proses Validasyonu Kılavuzu yayınladı.

Yine hatırlayacak olur isek;

Kılavuzun yayınlanmasından sonra 2012 Kasım ayında yayınlanan kavram raporuna göre yeni Kılavuz ve GMP koşulları arasında bağlantı kuran AB-GMP Kılavuzunun 15. Ekimde de revizyon yapıldı. Proses Validasyonu artık değişiklik kaynaklarının ve nasıl yönetileceğinin anlaşılmasının bir yolu olarak karşımıza çıkmaktadır. Daha önceki yıllarda prosesler sabitti ve değişken girdiler değişken çıktılarla sonuçlanıyordu. Artık, girdiler biliniyorsa, proses çıktının tutarlı olacağı şekilde ayarlanabilir. Değişiklik ve proses konusunda bilgi ne kadar artarsa, değişiklik daha iyi kontrol edilebilir ve proses riski daha düşük olur.

Değerli Okurlarım isterseniz meşhur 3 aşamaya göz atalım;

Aşama 1 – Proses Tasarımı

Bu aşama aslında Proses Validasyonunun 3 adımda başarılı bir şekilde ilerleyebilmesinin kritik temellerinin atıldığı ilk basamaktır. Ticari partilerin rutin üretim faaliyetleri sırasında yürütülecek ve yönetilecek olan üretim prosesinin tanımlanmasını içerir.

Kafa seslerine kulak verelim mi biraz, detaylara girmeden önce?

“Dikkat!.. Tanımlama var, tarif etme var, ne istiyorum, nasıl istiyorum, ne zaman istiyorum, isteğimi nasıl şekillendirmem gerekiyor, farmasötik, biyofarmasötik üreteceğim öyleyse, üretimde benim için hedef kalite parametreleri, kritik kalite özellikleri, kritik proses, malzeme özellikleri ne olmalı, bunlar kendi aralarında nasıl etkileşime girmeli, girecekler ise ürünüme minimum zararla bu aşamadan nasıl geçerim, risklerim neler, hangileri kritik, hangilerini ne kadar minimize edeceğim? Hangi araçları kullanacağım. Ama lütfen bana “Balık Kılçığı” demeyin, midem bulandı…Herşeyde Balık Kılçığı mı kardeşim? Kalite özeliklerinin geçip geçmediğini testlerle mi sağlayacağım yoksa Tasarımla Kalite’den, Deney Tasarımı’ndan mı yararlanacağım, iyi de nasıl, onlar da ne ki? Evet duydum bu terimleri de kim anlatıyor Allah aşkına doğru dürüst, bu kavramları da ben de öğreneyim de uygulayayım, peki bugüne kadar ürettiklerim ne olacak, mevcut prosesimde hangi aşamada bu kılavuzu entegre edeceğim? Hımmm… Prosesi haritalandırmalıyım evet ama nasıl yapacağım, hangi makro proseste hangi mikro prosesler var, kafamda deli sorular? Nasıl başarılı olacağım?”

Öyle önemli bir aşamadır ki, prosesin bilgi ve anlayışı oluşturulmalı, böylece ticari üretim ve kontrol adımları tanımlanmalıdır. Kontrollerin kararları ve gerekçelendirmeleri bunların ticari parti üretiminde kullanılması için, Devam Eden Proses Doğrulaması prosedüründe olduğu gibi dokümante edilmelidir. Üretim operasyonları bir operasyonun bütün işletim aralıklarında doğrulanmalı ve bir operasyonun değişkenleri anlamlı olarak tanımlanmalıdır. Bu aşamada, Deney Tasarımı (DOE) proses parametreleri veya bileşen özellikleri ve sonuçtaki çıktılar arasındaki bağlantıları Risk Analiz araçlarına göre tanımlamak ve ortaya çıkarmak, değişkenliğin kaynağını araştırmak için veri sağlamak için kullanılabilir. Risk Analizi için başvuru kaynağımız şu anda her ne kadar detaylı yönlendirmeler içermiyor olsa da ICH Q9kılavuzudur. Risk yönetimi çabaları bu aşamada ürün proses bilgisi elde edilmesini, böylece geliştirme çabalarına Kritik Kalite Özellikleri’ne (KKÖ) göre öncelik verilmesini ve derecelendirilmesini sağlamalıdır. Bu ilk aşamadan sonra, girdi değişikliğini azaltmak, prosesi bu değişikliğe göre ayarlamak (böylece çıktı üzerindeki etkisini azaltmak) veya her ikisini bir araya getirmek için dokümante edilmiş stratejilere sahip olunması gerekir. Bu stratejiler bir risk analizine göre (ICH Q9), proses kontrollerinin türü ve kapsamıyla, çabayı en aza indirmek ve öncelik vermek üzere proses deneyiminin yardımıyla tanımlanmalıdır. Amaç prosesin girdilerin değişkenlerini ayarlayarak çıktının sürekli olmasını sağlamasını kontrol etmektir.

Aşama 2 – Proses Performans Kalifikasyonu

Bu aşamada proses tasarımının tekrarlanabilir ticari üretim yapabilecek kapasitede olduğu doğrulanır. Bu aşamada ürün ticarileşmeden önce ürünün ticari olmaya başlayabileceği doğrulanır.

Bu aşamada 2 adımı sizlerle paylaşmak isterim:

  1. Tesisin tasarımı ve ekipman ve yardımcı işletmelerin kalifikasyonu
  2. Proses Performansının Kalifikasyonu (PPK).

Birinci adım tesislerin, yardımcı işletmelerin ve ekipmanın GMP ‘ye ve belirli bir kullanıma göre seçilmesini ve doğrulanmasını içerir, fakat siz de dikkat etmişsiniz sanırım, kılavuz bu aşamada genelde Kurulum Kalifikasyonu (KK) ve Operasyonel Kalifikasyon (OK) gibi yaygın olarak kullanılan terimlere başvurmaz. Kılavuz Doğrulamanın kullanım amacına uygunluğunu kanıtlamak için yapılması gerektiğini belirtiyor. ASTM E2500 ‘e göre, doğrulama tek başına veya bileşik halde kullanılan üretim sistemlerinin uygun olarak kurulduğunu ve doğru çalıştığını doğrulamak için sistematik bir yaklaşım olarak tanımlanır, sistemlerin kalifikasyon, devreye alma ve kalifikasyon, doğrulama, sistem validasyonu veya diğerleri gibi kullanılmaya uygun olmasını sağlamak için kullanılan bir ana terimdir.

Peki, prosesin doğrulanması için hangi adımları takip edeceğiz?

  • Bütün kritik özelliklerin listesini yapmaya başlayın (Kritik Kalite Özellikleri-KKA, Kritik Proses Parametreleri-KPP)
  • Ayrıntılı bir doğrulama planı hazırlayın
  • Kritik yönleri doğrulamak ve kabul kriterlerini karşılamak için Tesis Kabul Testi (TKT)ve Fabrika Kabul Testi (FKT) içeren doğrulama testi (performans için tasarım) fakat aynı zamanda bir performans testi gerçekleştirin
  • Operasyon için kabul ve serbest bırakma uygulamalarını dikkate alın

İkinci adım ticari partiler üretmek için gereken tesisler, yardımcı işletmeler, ekipmanla birlikte malzemeler ve personeli bir araya getirir ve prosesin tasarlanan beklentilere göre çalışıp çalışmadığını, dolayısıyla üretilen tıbbi ilaç ürününün sürekli yüksek kalite düzeyinde üretilip üretilmediğini doğrular.

Siz de tahmin edeceksinizdir, partiler ticari olmadan önce PPK başarıyla uygulanmalıdır, böylece bu ürünün yaşam döngüsünde önemli bir kilometre taşı olacaktır.

PPK ürünün tasarımı sırasında elde edilen deneyimi, benzer ürünler için kazanılmış deneyimlerle birlikte kullanır. Bu Proses Performansı Kalifikasyonu sırasında, ek testlerin yanında prosesin daha derin analiz edildiği ve denetleme düzeyinin rutin izlemeden daha yüksek düzeyde olduğu, böylece prosesin açıkça karakterize edildiği daha yüksek düzeyde numune alma yapılmalıdır. Proses Analitik Teknolojisi (PAT), prosesin kendini zamanında bir kontrol döngüsüyle ayarlamasına izin verdiğinden diğer bir PPK yaklaşımına imkân verebilir. Değerli okurlar, bu metot ile aslında PPK ölçülen özellik için ölçüm sistemine ve kontrol döngüsüne daha fazla odaklanmalıdır denilebilir.

PPK protokolü ne içerecek türünden soruların yavaş yavaş olgunlaştığını fark ediyorsunuz değil mi?

Neler?

PPK Protokolü kabaca; üretim koşullarını, toplanması gereken verileri ve nasıl değerlendirileceklerini, aynı zamanda yapılacak testler ve numune alma planını belirtmelidir. Analiz etmek ve veri toplamak için kullanılacak istatistik metotlar ve sapmaları irdelemek için gereken koşullar da PPK protokolünde yer almalıdır. İstesek de istemesek de bu artık inkar edilemez bir gerçek ki İstatistiksel Proses Kontrol (İPK) Proses Validasyonunun tam da göbeğinde duruyor. Biz İPK uyguluyoruz zaten fısıltılarını duyuyor gibiyim. (Dikkat!. İPK-İn Proses Kontrol değil bahsettiğimiz değil mi?)Üretim sırasında toplanan veriler bilime dayalı dokümante edilmiş bir gerekçe olmadan PPK dışında bırakılmamalıdır. Numunelerin sayısı hem parti içinde hem de partiler arasında yeterli istatistik güvence sağlamaya yeterli olmalıdır.

PPK protokolünün tamamlanmasını değerlendiren rapor toplanan verileri özetlemeli üretimin sapmalar dâhil bütün yönlerini tartışmalıdır. Bu rapor toplanan veriler protokolde belirtilene uyuyorsa, aynı zamanda proses kontrol edilmişse bundan açıkça bahsetmelidir.

Aşama 3 –Devam Eden Proses Doğrulama (Sürekli Proses İzleme)

“Ey sihirli 3 ardışık parti sana sesleniyoruz. Nedir bu seninle alıp veremediğimiz?Neden istatistiksel bir anlam ifade etmediğin yıllar su gibi akıp gittikten sonra anlaşılıyor? Zaman değişiyor, zaman prosesi sürekli izleme anıdır…Proses Ürün ile eşdeğer sayılırken artık senin de bugüne kadar ifa etmiş olduğun görevi devretme zamanın geldi. Buraya kadar…”

Bu adım sırasında prosesin ticari üretim sırasında kontrol altında kalması gerektiğinden, proses sürekli değerlendirilmelidir. Bu aşama kontrolü sağlayan bir sistem veya değişik sistemler içerdiğinden, Ürün Kalite incelemesinden daha fazlasıdır. Ürün kalitesiyle ilgili ürün ve proses verilerinin toplanmasını ve analiz edilmesi için bir sistem olmalıdır. Bu veriler kalite özelliklerinin proses sırasında, proses stabilitesi ve kapasitesi için olduğu gibi uygun olarak kontrol edildiğini göstermelidir. Bu izleme Performans Kalifikasyonu (PK) sırasında belirlenen düzeyde anlamlı değişkenlik tahminleri oluşturmaya yeterli veri bulunana kadar yapılmalıdır. Devam Eden Proses Doğrulamanın kilit sistemleri, ilaç etken maddesiyle ilgili parametreler ve özelliklerin izlenmesini içerebilecek bir kontrol stratejisinin tanımını tanımlanmış ekipman işletim koşulları ve in proses kontrolleri içinde kapsayabilecek bir kontrol stratejisinden oluşan proses performansı ve ürün kalitesini izleme sistem araçlarıdır.

Proses Validasyon Aşaması Tanım Hedefler

Tipik Faaliyetler

1. Aşama Proses Tasarımı Prosesin tanımlanması ve tasarımı Geliştirme ve ölçek büyütme faaliyetleri sırasında üretilen bilgi ve anlayışı bir araya getirmek ve proses kontrolü için bir strateji oluşturmak
2.Aşama Proses Performans Kalifikasyonu Proses tasarımı prosesin tekrarlanabilir ticari üretim yapmaya yeterli olup olmadığını belirlemek için değerlendirilir.

 

Bir tesisin tasarımı ve yardımcı işletmeler ve ekipmanın kalifikasyonu.

Proses tasarımını doğrulamak ve ticari üretim prosesinin ticari üretim tesisinde beklendiği gibi işlediğini doğrulayacak bir dizi Proses Performans Kalifikasyon (PPK) partisi. Numune alma düzeyi rutin izlemeden daha yüksek olabilir; numunelerin sayısı kaliteye hem parti içinde hem de partiler arasında yeterli istatistik güven sağlayabilmelidir.

 

   3.Aşama Sürekli Proses Doğrulama (SPD) Prosesin

kontrol durumunda

kaldığının süregelen güvencesi

 

 

Prosesin kontrol durumunda olmasını sağlamak ve değişkenliğin etkisini doğrulamak için ürün ve proses verilerinin (izleme planları) toplanması ve analiz edilmesi için süregelen programlar. Proses performansının değerlendirilmesiyle çıkabilecek sorunlar belirlenir ve sorunları düzeltmek, tahmin etmek ve önlemek için harekete geçilip geçilmemesi gerektiği kararlaştırılır, böylece prosesin kontrol altında kalması sağlanır.

Gelecek yazımda 1. Aşama (Proses Tasarımı)’da yer alan “Kritik Kalite Özellikleri- KKÖ, Kritik Malzeme Özellikleri- KMÖ, Kritik Proses Parametrelerinin-KPP nasıl belirlenmesi gerektiği hakkında değerlendirmelerde bulunmaya çalışacağım.

Selamlar, Sevgiler

http://www.qualityacademia.com/tr/