Temiz Oda ve İlaç Endüstrisi – I

cleanroom

Değerli Dostlarım Merhaba

Bu yazımda Temiz Oda kavramının doğuşu, gelişimi ve uygulama alanlarına değinerek gelecek yazılarıma zemin oluşturacağını düşündüğüm önemli hatırlatmaları sizlerle paylaşmaya çalışacağım.

İlaç Endüstrisinde Temiz Odaların Kullanımı

Kısa bir süre önce yayımlanan ve 1 Ekim 2017 tarihi itibarı ile yürürlüğe girecek olan;

T.C. S.B. TİTCK’nun PIC/S ile uyumlaştırılmış İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzunda Temiz Oda kavramının önemi bir çok kez vurgulanıyor.

  • Her bir temiz oda veya temiz oda grubu için “çalışır durum” ve “dinlenme” durumları tanımlanmalıdır. 
  • Laminar hava akımı sistemleri, açık temiz oda uygulamalarında, çalışma konumunda 0.36 – 0.54 m/s (kılavuz değeri) aralığında homojen bir hava hızı sağlamalıdır. 
  • Temiz odalar ve temiz hava cihazları EN ISO 14644-1 uyarınca sınıflandırılmalıdır.
  • Normal operasyon aşamasında temiz odalar ve temiz hava cihazları rutin olarak izlenmelidir ve izleme noktaları formel risk analizi çalışmasına ve odaların ve/veya temiz hava cihazlarının sınıflandırılması sırasında elde edilen sonuçlar ışığında belirlenmelidir. 
  • Numune hacminin, temiz oda ve temiz hava cihazlarının formal sınıflandırmasında kullanılan hacim ile aynı olması gerekli değildir. 
  • Ekipmanın yer aldığı çevresel temiz oda ortamı, 
  • Daha düşük sınıfta temiz odaların tabanlarındaki drenajlar, geri akışı önlemek için kapanlarla veya su kesicilerle donatılmış olmalıdır. 
  • Temiz odalarda yüzeylerin mikrobiyal testlerinin gerçekleştirildiği durumlarda, sanitasyon ajanlarının mikroorganizmaların geri kazanımını etkilemediğinin onaylanması amacıyla test metodu üzerinde validasyon yapılmalıdır. 
  • Bu genelde ürünün temas eden yüzeylerinin temizlenmesi ve sanitasyonuyla, temiz odalarda tutarak hava yoluyla bulaşan kontaminasyonun engellenmesi, işlem kontrol zamanı limitlerinin kullanımı ve uygulanabilirse fitreden geçirme safhaları ile yapılabilir. 
  • Temiz odalara karşı izole edici teknolojiler,  

Ayrıca TİTCK’nun resmi web sayfasında şu ifadelere yer verilmektedir.

Bilindiği üzere, beşeri tıbbi ürün üretim tesislerinde oluşturulan temiz odalar ile ilgili gerekliliklerin yer aldığı “Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Kılavuzu Ek. 1 – Steril Tıbbi Ürünlerin Üretimi” de temiz oda sınıflandırılması ve izlenmesi ile ilgili detaylar için ISO 14644’ e atıf yapılmaktadır. 

2015 yılında ISO 14644 standartının güncellenmesi nedeniyle; Kılavuz genelinde ISO 14644’ e yapılan atıflar, ilgisine göre ISO14644-1:2015 ve ISO14644-2:2015 yapılmaktadır.

Bu nedenle; 01.01.2017 tarihinden itibaren yapılacak denetimlerde, güncel ISO14644-1:2015 ve ISO14644-2:2015 standartları esas alınacağından, ilgili firmaların mağduriyet yaşamamaları adına gerekli tedbirleri almaları gerekmektedir.

İlgililere önemle duyurulur.

Denetim Hizmetleri Başkan Yardımcılığı

http://www.titck.gov.tr/Duyurular/DuyuruGetir?id=2815

Temiz Oda Nedir?

ISO 14644-1’de yer alan tanımlamaya göre;

“Partiküllerin oda içerisine girişi, burada oluşumu, alıkonması en az sınıra indirgenecek şekilde yapılan, kullanılan, hava ile taşınan partiküllerin konsantrasyonunun ve ilgili diğer parametrelerin örneğin; sıcaklık, nem ve basıncı gerektirdiği gibi kontrol edildiği oda.”

İlk temiz oda nerede kurulmuş olabilir diye bir sorum olsaydı, yanıtınız ne olurdu?

Hastanelerde bulunduğu bilgisi şu ana kadar aksi belirtilmediği için bu yöndedir.

Joseph Lister’in tarihe katkısı, bakterilerin cerrahi yara enfeksiyonuna neden olduğunu fark etmesi ile bambaşka bir aşamaya geçmişti.

Lister’den daha ünlü olan hepimizin tanıdığı bir bilim adamı var ki mikropları keşfeden en dikkat çekici kişi olarak kabul edilmektedir; Louis Pasteur.

Resim 1 Resim 1 : Joseph Lister

Lister durmaksızın okuyor, araştırıyor ve Pasteur’un deneyleri hakkında mümkün olduğunca bilgi topluyordu.

Pasteur’un ünlü deneyinin sonuçlarından cesaret alarak bunun hastane yaralarına da uygulanabileceğini fark etti. Ayrıca, kanalizasyonu dekontamine etmek için karbolik asitin (fenol) kullanıldığını da okumuştu. Tedavi sadece kokuyu bastırmakla kalmadı, kanalizasyon tarlalara yayıldığında ineklerin artık parazit enfeksiyonlarını kapmadıklarını gördü. 1865 yılında Lister, büyük bir başarı ile yaralanmalara karşı yaralarda karbolik asit denedi ve 1867’de cerrahide de başarılı bir şekilde uyguladı.

Şekil 1: Pasteur Et Suyu Deneyi

Şekil 1

1. AŞAMA:

Pasteur, çorba malzemesi olarak kullanılan et suyu içeren bir su hazırladı.

Daha sonra, eşit miktarda suyu iki uzun boyunlu balona yerleştirdi. İlk balonun boyun kısmını düz bıraktı. Diğerini “S” şekli oluşturmak için eğdi. (Kuğu Boyunlu İmbik)

2. AŞAMA

Ardından, sıvı içinde yer alabileceğini düşündüğü herhangi bir canlı organizmayı öldürmek için her bir balonun içindeki suyu kaynattı. Steril et suyunu daha sonra oda sıcaklığında bekleterek havaya maruz bıraktı.

3. AŞAMA

Birkaç hafta sonra Pasteur, düz boyunlu balondaki et suyunun renksiz ve bulanık olduğunu ve eğik boyunlu balonun görünümünün değişmediğini gözlemledi.

4. AŞAMA

Havadaki mikroorganizmaların düz boyunlu balonda herhangi bir engele takılmadan içeri dolduğunu ve suyu kontamine edebileceği sonucuna vardı. Bununla birlikte, diğer balonun kıvrımlı boyun kısmı sayesinde olası mikroorganizmaları yakaladığını böylece renk değiştirmediğini gözlemledi.

1800’lü yıllara gelindiğinde Londra’da ölüm her yerde kol geziyordu. Doğan her iki çocuktan biri beş yaşından önce ölüyordu. Mezarlıklar dolup taşmıştı. 1800-1860 yılları arasında Londra nüfusu üç katına çıktı. Nüfus patlamasıyla birlikte, çöp sifiliz, çiçek, tüberküloz ve kolera gibi salgın hastalıklarda artış oldu.

Resim 2: Thames nehrinden alınan su numunesine bakan kadın

Resim 2

Yukarıda yer alan bu resim, zamanın varlıklı insanlarının Thames Nehri’nden alınan bir damla suya mikroskop ile baktıktan sonra dehşete kapılmalarını simgelemektedir. Makyaj malzemesi elinden düşen kadının gördüğü manzara karşısında yüzünün aldığı korkunç ifade dikkate değer. Korkularının kaynağı ne olabilir?

Çöplerin çoğu, şehir için ana su kaynakları olan yakında yer alan kuyulara veya Thames Nehri’ne dökülüyordu. Londralılar kolera vb. katillerin üreme alanı olan kendi atıklarını yemeye ve içmeye başladı. 1859 yılında Fransız Kimyager Louis Pasteur “miasma teorisini”* çürütmek için yola çıktı. Pasteur, havanın kendisinin değil, havadaki toz parçacıklarının sorunun kaynağı olduğuna inanıyordu. Toz bakteri taşıyordu ve sıvıda ya da yiyecek içinde mevcut olduğunda onları tüketen herkesi hasta ediyor olabilirdi.

*Hipokrat (MÖ. 460-377), hastalıkların topraktan çıkan fena hava ile su, yıldız, rüzgarların ve  mevsimlerin etkisiyle oluştuğuna da inanmıştır. Bu öğretiye *“miasma teorisi” denilir.

http://hacettepemikrobiyoloji.com/ogrenci/cumhur/mgiris_not.pdf

Kolera salgını sırasında oldukça garip görünümlü bu maskeyi takan doktorlar da tıpkı Hipokrat gibi düşünüyoru. Aslında, hastalığın “kötü hava” nın zararlı bir biçimi olan miasma tarafından yayıldığını düşünüyorlardı. Bu hayali tehdide karşı savaşmak için, uzun gaganın içi kuru çiçekler, otlar ve baharatlar gibi sağlıklı olduğu düşünülen aromatik maddelerle dolduruluyordu.

Resim 3: Vebadan korunmak için maske kullanan doktor

resim 3

Yeniden Lister’e dönecek olursak;

Ameliyat sırasında aletlerde, yarada ve cerrahın elinde karbolik asit kullandı ve havadaki enfeksiyonu da havaya karbolik asit püskürterek önlemeye çalıştı. Bu adımların ameliyathanede birçok bakteri ile bağlantılı enfeksiyonları azalttığını, ortadan kaldırdığını tespit etti; bu ilk temiz odalar için bilimsel temel oluşturdu.

Resmi 4’de 1889’da İskoçya Aberdeen Kraliyet Revirindendeki cerrah grubunun bir ameliyathanenin havasına karbolik asit püskürterek (Lister’in spreyini kullanarak) çekilen bir görüntü bulunuyor.

Bu resim de bana kalırsa çeşitli açılardan ilginçtir.

Resim 4: Aberdeen Kraliyet Reviri

resim 4

Önde Lister’in spreyi görülüyor; Havadaki bakterileri azaltmak için muhtemelen çok az şey yapmış olsada, bu resimde özellikle kullanılması ilgi çekicidir. Diğer ilgi çeken ayrıntı ise, resimde cerrah * Ogston, sağdan üçüncü kişi  olarak yer alması. Ogston ‘stafilokok’un kaşifi olarak ünlüdür.

*Ogston, hastasının çıbanlarına bakterilerin neden olabileceğini ve çıbanlardaki iltihabı görebilmek için mikroskop kullanmıştı. Bakterileri “Staphylococcus aureus” olarak adlandırdı. Bu bakteri hala hastanelerde enfeksiyonların önemli bir nedenidir ve Metisiline Dirençli Staphylococcus Aureus *(MDSA) formunda olması nedeni ile büyük oranda enfeksiyon kontrolü zorunluluğu vardır.

http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/mrsa/basics/definition/con-20024479

http://www.hastaneinfeksiyonlaridergisi.org/managete/fu_folder/2002-01/html/2002-6-1-012-018.htm

Son olarak, o sırada kabul gören kıyafet modeline dikkatinizi çekmek istiyorum. Bu resim her ne kadar hazırlık yapılarak çekilmiş olsa da gerçek ameliyat için giyilen kıyafetler de aynı türdeydi ve ameliyatların steril (hatta temiz) kıyafetler olmadan yapılması adeta bir zorunluktu. Frak o günlerde cerrahlar için standart kıyafet sayılıyordu ve kıyafet çok eski ise yaşam döngüsünü ameliyathanede sona erdiriyordu.

Gerçekleştirilen ameliyatlar kirli bir süreçti ve giyilen eski bir frak uygun bir giysi olarak kabul görüyordu; İdeal olan yıllar içinde rengi solmuş, kan lekeli ve her yerine iltihap yayılmış frak giyilmesi idi.

Cerrah önlük veya elbise giyebilir, ancak bu cerrahı bakterilerinden değil hastadan bulaşan kandan korumak amacıyla uygulanıyordu.

1890’lı yıllara gelindiğinde Edinburgh, İskoçya’daki Kraliyet Reviri’nde (Resim 5) çekilen bir resim, modern bir “temiz oda” içinde çalışanları gösteriyor.

Resim 5: Edinburgh Kraliyet Reviri

resim 5

Resmin sol üst tarafında görülen gaz lambası, fotoğrafın yaşını teyit eder nitelikte.

Cerrahların önlük giydiklerine dikkatinizi çekmek isterim, ancak eldiven, bone ya da maske mevcut değil. Ameliyathanelerin arka planına göz atalım;

Gerçekleştirilen ameliyatları görmek için tıp öğrencilerinin yaydıkları bakterileri hiçe sayarcasına toplandıkları balkon görünümünde bölüm. Üst tarafta yer alan balkon görünümünden ötürü ameliyathanelerin hala dünyanın birçok yerinde ‘tiyatro’ kelimesi ile özdeşleştirilmesi şaşırtıcı değil mi sizce de?

https://www.collinsdictionary.com/dictionary/english/operating-theatre

Ameliyathane zemini ahşap döşeme ile kaplı ve lavabo, kova ve borular, kontaminasyon kontrolü konusunda çok da fazla bilgi sunmuyor.

Glasgow Üniversitesinde, Cerrahi Profesörü olarak çalışmakta olan Lister’in eski yardımcılarından Sir *William Macewen, Almanya ve ABD’deki diğer cerrahlar ile Lister’in tekniklerini aseptik teknikler olarak bilinen prosedürlere dönüştüren kişi olarak tarihteki yerini almıştır.

* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18092637

Bu teknikler, yaraya giren bakterileri öldürmek yerine, ilk etapta orada yer almalarını önlemeye çalıştı. Yavaş yavaş aletlerin ve bandajların kaynatılmasına başlandı, cerrahlar ve hemşireler bakterileri uzaklaştırmak için ellerinin iyi derecede temizlenmesi için yoğun bir çaba içine girdi.

1900 yılına gelindiğinde, cerrahi eldivenler, maskeler ve önlükler piyasaya çıkmaya başladı. Bunlar, ameliyat öncesinde, bugün kullanılana kıyasla daha düşük bir sıcaklık ve basınçta olsa da buharla sterilize edilebilir türden ürünlerdi.

Bu yöntemler günümüzde temiz oda tekniklerinin temelini oluşturmaya başladı.

Resim 6’da, 1907 yılında Edinburgh Kraliyet Reviri’nin bir ameliyathanesi görülmektedir. Resim 4’deki duruma tezatlık çok belirgin. Elektrik bağlantısı mevcut, ancak daha dikkat çekici olan cerrahın eldiven ve yüz maskesi takması bana göre.

Resim 6: Edinburgh Kraliyet Reviri

resim 6

Önemli ayrıntı: “Yüz maskesi burnun altında”

Yüz maskesinin burnun tamamını kapatacak şekilde kullanılması zorunluluğu ancak 1930’lu yılların sonuna gelindiğinde mümkün oldu.

Ameliyathanelerde dezenfeksiyon ve temizliği kolaylaştırmak için mozaik tipi zemin ve döşeme duvarları kullanılmaya başlandı.

1950’lerden önce yapılan ameliyathanelerde modern temiz odalara benzeyen kirlilik kontrol yöntemleri bulunmasına karşın, önemli bir eksiklik vardı.

Filtrelenmiş hava ile pozitif havalandırma.

Yapay havalandırma, 1940’lara kadar ılıman iklim koşullarında hastanelerde kendisine nadiren yer bulmuş ve kontaminasyon kontrolünden çok konfor için daha fazla tercih edilmişti. 1939 – 1945 yılları arasında süren İkinci Dünya Savaşı’nın sona ermesinin ardından, hastanelerde havalandırma kontaminasyon kontrolü için açıkça savunulmaya başlandı.

İnsan popülasyonunun fazla olduğu durumlarda, özellikle savaş sırasında meydana gelen ve hava yolu ile insanların hasta olmaları sorunları incelenirken başta denizaltılar, hava kurtarma barınakları ve ordu kışlası araştırıldı.

Buna ek olarak, havadan bakteriyel numune alan cihazlar icat edildi ve odaların ve parçacıkların aerodinamik havalandırma işlemleri İkinci Dünya Savaşı sırasında tüm çalışma kapsamına alınmaya başlandı.

1960’ların başında, insanların havadaki bakterilerin kaynağı oldukları gerçeği, cilt yüzeyinden dökülen parçacıklar ile doğrulanmaya başlandı.

Açık örgülü pamuklu giysilerin bu dağılımı önlemek için çok az faydası olduğu tespit edildi ve sıkı dokuma kumaşların gerekli olduğu sonucuna varıldı.

Professor Sir John Charnley’nin (Hugh Howorth’ın yardımıyla) İngiltere’deki Manchester yakınlarındaki Wrightington Hastanesi’ndeki ameliyat odasındaki havalandırmayı iyileştirme kararı alması da yeni bir dönemi haber veriyordu.

https://www.researchgate.net/profile/Tim_Sandle/publication/268216679_Applying_spectrophotometric_monitoring_to_risk_assessments_in_biopharmaceutical_cleanrooms/links/546539450cf2f5eb17ff38af.pdf

Charnley, kalça protezi ameliyatının öncülerindendi. Hastalıklı bir eklemin plastik ve metalden yapılmış suni bir eklem ile yer değiştirmesi operasyonları ile tanınıyordu.İlk gerçekleştirdiği operasyonları ne yazık ki % 10 oranında sepsis ile sonuçlanmıştı. Bu büyük bir sorundu ve bu nedenle bir takım önleyici önlemler alması gerektiğini fark etti.

O andaki bilgiyi kullanarak, Howorth ile beraber havanın aşağıya doğru akışı “piston etkisini” mükemmelleştirmeye çalıştılar (1961) Ameliyathane tavanının tamamını (Blowers ve Crew’in yapmış olduğu gibi) kullanmak yerine, onu daha küçük bir alana kısıtladılar ve dolayısıyla havanın aşağı akışını geliştirdiler. Ameliyathaneye yerleştirilen sera benzeri kapalı bir yapı kullandılar.

Resim 7: Charnley Sera

resim 7

Charnley ve Howorth, hava temini hacmini arttırmış ve ABD ve diğer yerlerde tek yönlü hava akımı sistemlerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bilgileri kullanarak tasarım iyileştirmelerini eklemişlerdir. Charnley, mikropların dağılımını en aza indirgemek için işletme ekibi tarafından giyilen kumaşın tasarımını ve türünü de geliştirdi. Ameliyathanenin havalandırılmasında ve giysilerin iyileştirilmesindeki gelişmelerin havadaki bakterilerin konsantrasyonunu önemli ölçüde azalttığını tespit etti.

Derin kalça enfeksiyonu ile ilgili oranının, ameliyat odasındaki koşulların zayıf olduğu 1959’da yaklaşık % 10’dan tüm gelişmeler tamamlandığında 1970 yılına kadar % 1.0’dan daha düşük oranlarda azaltılması dikkate değer bir başarı gerçekten.

Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi, 1980’lerde tek yönlü hava akımının koruyucu giysi eşliğinde kullanılmasıyla sepsis oranının konvansiyonel olmayan tek yönlü hava akımı ameliyathanelerinde rastlanan vakalarda ciddi düşüşlere sebep olacağını doğrulamıştır.

Endüstriyel Temiz Odalar

Sanayi üretimi için ilk temiz odalarının geliştirilmesi, özellikle İkinci Dünya Savaşı sırasında silahlar, tanklar ve uçaklarda kullanılan enstümanların kalitesini ve güvenilirliğini arttırma girişiminde bulunulması ile gündeme gelmişti. Üretim ortamının temizliğinin iyileştirilmesi gerektiği veya bomba vb. maddelerin bile arızalı üretilebileceği fark edildi.

(Resim 8) İkinci Dünya Savaşı’ndaki Amerikan uçaklarında kullanılan bombalı bir B-17 bombardıman uçağının resmi.

Resim 8: B-17

resim 8

Üretim alanlarına bakacak olursak; havalandırma çok basitti, saatte bir, az miktarda hava değişimi vardı ve odada ya da üretim alanı ile dış alanlar arasında hava hareketi kontrolü konusunda çok az şey biliniyordu. Personel dönemin ameliyathanelerinde kullanılana benzer pamuklu kıyafetler giyiyordu ve kıyafet değişim alanları şayet mevcut ise, bunlar çok basit bir tasarımdan ibaretti. İkinci Dünya Savaşı sırasında yapılan nükleer fisyon ve biyolojik ve kimyasal savaş araştırmaları, tehlikeli radyoaktif, mikrobik veya kimyasal kirletici maddeler, HEPA filtrelerinin geliştirilmesine yönelik itici güçlerdi.

Aynı tür filtrelerin kullanılması, temiz odalara çok temiz hava sağlanmasına ve düşük hava kirliliği düzeyine ulaşılmasına izin verdi.

1950’lerin başında, NC, Winston-Salem’deki Western Electric Company, jiroskoplarının imalinde büyük bir problem yaşıyordu. Olağan üstü bir fire oranı ile, 100 jiroskoptan yaklaşık 99’u reddedilmiş ve kök neden olarak toz tanımlanmıştı. Yapılan detaylı araştırmalar sonunda ‘Tozsuz’ bir üretim odasının kurulması ve bunun AC Corporation tarafından tasarlanması ve 1955 yılında tamamlanması kararı alındı.

Resim 9 : Üretim başladıktan hemen sonraki temiz oda

resim 9

Bu, bir temiz oda için tüm temel gereksinimleri karşılamaya çalışan ilk üretim temiz odası olabilir ne dersiniz?

Personel, kepli sentetik kumaş giysiler giyiyor; Ayrıca kıyafetleri değiştirmek için bir soyunma odası var. Yapı malzemeleri, temizleme kolaylığı ve parçacıkların üretimini en aza indirgemek için seçilmiş. Çatlaklar ve köşeler asgariye indirilmiş, duvarlar, tavan ve zemin toz birikimi en aza indirgemek için tasarlanmış, aydınlatma gömme olarak monte edilmiş. Fotoğrafın arka sağ tarafında görüldüğü gibi pass through pencereler kullanılmış.

Tek Yönlü Hava Akımı

Temiz odaların tarihindeki dönüm noktası, 1960 yılında, Sandia Laboratories, Albuquerque, New Mexico, ABD’deki havalandırma konseptinin “tek yönlü” keşfiydi.

Bu ekip çalışmasıydı, ancak Willis Whitfield işin mimarıydı. Resim 10’da Willis *Whitfield’ın 1961’de inşa edilmiş orijinal odasındaki fotoğrafı yer almaktadır. Oda boyutları: (1.8 m × 3 m × 2.1 m)

* https://nnsa.energy.gov/blog/story-early-tech-transfer-success-willis-whitfield-and-clean-room

* https://www.cemag.us/news/2012/12/willis-whitfield-inventor-cleanroom-92

Resim 10: Whitfield Temiz Oda

resim 10

Gelecek Yazımda Temiz Odalarda kullanılan standartların hangileri olduğu, Farmasötik, Biyofarmasötik, Tıbbi Cihaz Endüstrilerinde nasıl yer almaya başladıkları, Temiz Odalarda uyulması gereken kurallara değinmeye çalışacağım Allah (c.c.)’ın izniyle.

Sevgi ve Saygılarımla

Kaynaklar

http://www.titck.gov.tr/Duyurular/DuyuruGetir?id=2815

http://hacettepemikrobiyoloji.com/ogrenci/cumhur/mgiris_not.pdf

https://www.cemag.us/news/2012/12/willis-whitfield-inventor-cleanroom-92

https://nnsa.energy.gov/blog/story-early-tech-transfer-success-willis-whitfield-and-clean-room

https://www.researchgate.net/profile/Tim_Sandle/publication/268216679_Applying_spectrophotometric_monitoring_to_risk_assessments_in_biopharmaceutical_cleanrooms/links/546539450cf2f5eb17ff38af.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18092637

https://www.collinsdictionary.com/dictionary/english/operating-theatre

http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/mrsa/basics/definition/con-20024479

http://www.hastaneinfeksiyonlaridergisi.org/managete/fu_folder/2002-01/html/2002-6-1-012-018.htm

Introduction to Contamination Control and Cleanroom Technology / Matts Ramstorp

 David M. Carlberg – Cleanroom Microbiology for the Non-Microbiologist (2nd edition)

William Whyte, “Cleanroom Technology: Fundamentals of Design, Testing and Operation”

Fundamentals of Air Cleaning Technology and Its Application in Cleanrooms

Guide to Cleanrooms Dr Tim Sandle

Contamination Controls and Cleanrooms: Problems, Engineering Solutions, and Applications

ISO 14644-1:2015, Second Edition: Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration