Problem:

• Müşterimizin Sapmalar ve Düzeltici Önleyici Faaliyetlerini etkin yönetememesi
• Açılan sapma kayıtlarının zamanında kapatılamaması
• Sapma sayısında son 5 yıldır artış eğilimi
• Sapmaların yarısından fazlasının “İnsan Hatası” olarak değerlendirilmesi
• Uzun ve verimsiz süren hata araştırma prosesinin ürün serbest bırakma faaliyetini ciddi oranda etkilemesi
• Birbirinden farklı 3 ayrı Sapma & Düzeltici Önleyici Faaliyet Prosedürü bulunması

Nasıl Çözdük?

• Etkin Kök Neden Araştırma prosesi ve İnsan Hatasının %10 seviyesine gerilemesi
• Hata Araştırma prosedüründe yalınlaşma ve sayfa sayısını %60 azaltma
• Firma genelinde tek SOP uygulamasının başlatılması
• Sapmaların en fazla 45 iş günü içinde kapatılabilmesi amacı ile ilgili SOP’nün iyileştirilmesi
• Eğitimli ve kalifiye personelin Sapma ve DÖF süreçlerini yönetmeye başlaması
• Her yıl artan sapma sayısında kayda değer düşüş

Problem:

• Müşterimizin tesisinde gerçekleştirilen son Otorite denetiminde saptanan kritik bulguların çoğunluğunun giderilememesi
• Alan kalifikasyonlarının Eksik olması
• Bilgisayarlı Sistem Validasyonunun Eksik olması
• Su Sistemleri Kalifikasyonunun Eksik olması
• Firma Kalite Risk Yönetimi Prosedürü ve Uygulamalarının mevcut olmaması
• Temizlik Validasyonu esnasında yaşanan HPLC Pik sorununun kök nedeninin giderilememesi
• Tesis Kilit personelinin zorunlu ve sürekli eğitimlerinin mevcut olmaması

Nasıl Çözdük?

• Bulgular öncelik sırasına göre gruplandırıldı
• Alan Kalifikasyon Ana Planından itibaren tüm süreç dokümantasyonu tamamlandı ve kalifikasyon raporu hazırlandı
• BSV gereken ve gerekmeyen yazılımlar tespit edildi. BSV gereken yazılımlar GAMP5, 21 CR Part 11, AB GMP Kılavuzu Ek: 11, 15, ICH Q9, ISO 14971 Risk Yönetimi sistemine göre Valide edildi.
• Su sistemleri Kalifikasyon Ana Planı yenilendi, eksiklikler giderildi, Kalifikasyon raporu hazırlandı
• Kalite Risk Yönetimi Prosedürü hazırlandı, uygulama araçları 2 günlük firma içi eğitim ile personele aktarıldı.
• Temizlik Analitik Metot Validasyonu dokümantasyonu incelendi, eksiklikler giderildi, HPLC’de tespit edilen bilinmeyen piklerin kök nedeni tespit edildi ve TV raporu düzenlendi
• Tesis genelinde Eğitim İhtiyaç Analizi uygulandı ve personelin görev ve sorumluluklarına uygun periyodik eğitim planı hazırlandı.

Problem:

• Japonya Merkezli İlaç Firması müşterimizin İstanbul Ofisinde gerçekleştirilen denetimde GMP Uyumlu Farmasötik Kalite Yönetim Sisteminin mevcut olmaması
• Denetim Bulgularının Düzeltici & Önleyici Faaliyetler ile kapatılamaması
• İstanbul ofisinde yer alan personelin gerekli GMP Eğitimlerinin mevcut olmaması
• Depolama & Dağıtım hizmeti sunan firmanın GXP eksikliklerinin olması
• Lokalizasyon kapsamında ürün ve teknoloji transferi yapılacak olan kontratlı üretim tesisinin mevcut olmaması

Nasıl Çözdük?

• Farmasötik Kalite Yönetim Sistemi kuruldu
• FKYS ve GMP Uyumlu dokümantasyon sistemi oluşturuldu
• Tüm personele gerekli GMP eğitimleri sunuldu
• GMP Denetim bulguları gerekli aksiyonların alınması ile kapatıldı ve Japonya merkeze raporlama yapıldı
• Depo ve Dağıtım Hizmeti sunan firmanın GXP eksiklikleri tespit edildi ve giderilmesi sağlandı
• Lokalizasyon kapsamında gerekli hazırlıklar tamamlandı ve Kontratlı üretim gerçekleştirebilecek çözüm ortağı firma önerileri sunuldu.

Problem:

• Müşterimizin mevcut SOP sayısının 600’den fazla olması
• Benzer süreçlere ait 70’den fazla SOP mevcut olması
• Ortalama SOP sayfa sayısının 35-40 olması
• SOP’lerde kullanılan ifade, tanım, görsel vb. unsurların kullanıcı için değil otorite denetimlerinde kanıt olacak biçimde tasarlanması
• SOP’lerde birden fazla yazar mevcut olması
• SOP onay mekanizmasının hantal ve ağır işlemesi, onaylayacak kişi saysının en az 10 olması.

Nasıl Çözdük?

• SOP’ler bölüm, görev, personel vb. kriterlere göre gruplandırıldı
• Benzer SOP net sayısı tespit edildi
• SOP’lerde ortalama sayfa sayısı 12-15’e indirildi
• SOP’lerde metin kullanımı yerine uygulanabildiği yerlerde şema, şekil, tablo, resim vb. görsellere yer verildi

Problem:

• Müşterimizin mevcut SOP sayısının 600’den fazla olması
• Benzer süreçlere ait 70’den fazla SOP mevcut olması
• Ortalama SOP sayfa sayısının 35-40 olması
• SOP’lerde kullanılan ifade, tanım, görsel vb. unsurların kullanıcı için değil otorite denetimlerinde kanıt olacak biçimde tasarlanması
• SOP’lerde birden fazla yazar mevcut olması
• SOP onay mekanizmasının hantal ve ağır işlemesi, onaylayacak kişi saysının en az 10 olması.

Nasıl Çözdük?

• SOP’ler bölüm, görev, personel vb. kriterlere göre gruplandırıldı
• Benzer SOP net sayısı tespit edildi
• SOP’lerde ortalama sayfa sayısı 12-15’e indirildi
• SOP’lerde metin kullanımı yerine uygulanabildiği yerlerde şema, şekil, tablo, resim vb. görsellere yer verildi

Problem:

• Fransa Merkezli Uluslararası Kozmetik Firmasının İstanbul ofisinde gerçekleştirilen denetimde GMP uyumlu bir Kalite Yönetim Sisteminin mevcut olmadığının tespit edilmesi
• Denetim bulgularına ilişkin herhangi bir Düzeltici & Önleyici Faaliyetin başlatılamaması
• Kozmetik ve İlaç Ürünleri GMP yönetmeliklerine uygun ve yeterli personelin mevcut olmaması
• Personelin GMP eğitimlerinin mevcut olmaması
• Herhangi bir Kalite Yönetim Sistemi dokümantasyon yapısının mevcut olmaması
• Depolama & Dağıtım hizmeti sunan firmanın GMP & GDP kapsamında denetimin mevcut olmaması
• Üretilmesi planlanan beşeri tıbbi ürünler için kontratlı üretim yerinin seçilememesi

Nasıl Çözdük?

• Kozmetik ve İlaç Ürünlerini kapsayan Kalite Yönetim Sistemi kuruldu
• Kalifiye ve Eğitimli personel istihdam edildi
• Düzeltici & Önleyici Faaliyetler zamanında kapatıldı
• Kozmetik ve İlaç Regülasyonları ile uyumlu dokümantasyon sistemi kuruldu
• Personele gerekli eğitimlerin sunuldu
• Depolama ve Dağıtım hizmeti sunan firmanın GMP & GSP & GDP kapsamında denetimi gerçekleştirildi ve Fransa’ya raporlandı
• Lokalizasyon kapsamında GMP uyumlu kontratlı üretim yeri önerildi

Problem:

• Depo Haritalama çalışmasının uygun planlanmaması
• Depo alanlarında alarm sistemlerinin kalibrasyon ve kalifikasyon kayıtlarının eksik olması
• Depo ve soğuk odalara yerleştirilen data logger cihazlarının sorunları
• Depo alanlarında mevcut olan yapısal hatalar
• Depo personelinin yaşanan sapmalar esnasında alınacak aksiyonları uygulayamaması

Nasıl Çözdük?

• Depo mevcut yerleşim planı incelendi ve fiziksel yerleşim planı ve ilgili doküman karşılaştırıldı, eksiklikler, yerleşim, yapısal hatalar tespit edildi
• Depo Sıcaklık haritalama çalışması SOP’ü gözden geçirildi, gerekli revizyonlar yapıldı
• Depo alanları ve soğuk odalarda sıcaklık haritalama Master Planı oluşturuldu, görev dağılımları belirlendi
• Mevcut ekipman, cihaz, araç vb. yeterliliği ve kapasiteleri değerlendirildi
• Kalibrasyon, Önleyici ve Kestirimsel Bakım Programı oluşturuldu
• Teknik, Servis, Sevkiyat, Malzeme Kabul, Bakım vb. görevdeki kilit personele gerekli eğitimler sağlandı, eğitimin etkinlik değerlendirmesi iş başı eğitim modeli uygulanarak senaryolar ile gerçekleştirildi.
• Ekipman Kalifikasyon Ana Planı hazırlandı, Kalifikasyon raporları tamamlandı

Problem:

• Müşterimiz Tıbbi Cihaz Firmasının tedarikçi sayısı ve özelliklerini kontrol edememesi
• Satın alma departmanının onaylı olmayan tedarikçilere sipariş göndermesi
• Kalite, Depo, Üretim vb. kilit departmanların yeni tedarikçi ve ilgili değişiklikten haberdar olmaması
• Tedarikçilerin seçimi, değerlendirilmesi, denetimi, izlenmesi, kalifikasyonu hakkında detaylı bir prosedürün bulunmaması
• Onaylı olmayan tedarikçiden gönderilen uygun olmayan ürünler için açılan sapma sayısının artışı ve geciken sevkiyat, hasta güvenliğinin riske girmesi
• Kritik olan bazı komponentlerin tedarikçilerine denetim yapılmaması, değerlendirmenin soru listesi ile tamamlanması

Nasıl Çözdük?

• Müşterimizin mevcut ürün portföyü incelendi, gruplandırıldı
• Üretim prosesi haritalandırıldı ve kritik noktalar ve bu noktalarda alınması gereken aksiyonlar tespit edildi
• Firma içinde kullanılan Kurumsal Kaynak Planlama (ERP) Sistemi değerlendirildi ve kullanılan modüllerin validasyonlar çalışma ve raporları kontrol edildi
• Tedarikçi seçim, değerlendirme, denetim, izleme, kalifikasyon vb. ana başlıklarını içeren detaylı SOP’ü hazırlandı ve Satın Alma departmanı dahil olmak üzere tüm ilgili departman çalışanlarına gerekli eğitim sunuldu ve dokümante edildi.
• Yıllık Tedarikçi denetimleri risk odaklı olarak planlandı ve tedarikçi denetimi faaliyetleri  için “Regula Inspection” Services” firması görevlendirildi.

Problem:

• Üretimi kendi tesislerinde ancak pazarlama ve dağıtım faaliyetleri Türkiye’de olan bir Biyoteknoloji firmasının TİTCK’ı izni ve GMP belgesi alması gerekiyordu. TİTCK denetimlerine çok aşina olmayan firma, GMP denetimini sorunsuz olarak tamamlamak istediğini belirterek TİTCK’ denetimi öncesi Mock Inspection talebinde bulundu.

Nasıl Çözdük?

• Üretim tesisinde gerçekleştirilen Mock Inspection sonucunda oldukça TİTKC İİU Klavuz ve eklerine aykırı uygunsuzluklar tespit edildi.
• Detaylı Mock Inspection Raporu “15 iş günü” içinde müşteri firmaya iletildi.
• Müşteri firmanın Düzeltici & Önleyici Faaliyetleri yakından takip edilldi.
• Müşteri firmanın TİTCK denetimine hazır hale gelmesi sağlandı.

Orta ölçekli bir ilaç firması, yeni geliştirdiği kardiyovasküler bir ilacın Faz II klinik araştırmalarını yürütmekteydi. Ancak süreç ciddi şekilde yavaşlıyor, maliyetler artıyor ve regülasyon açısından risk oluşturuyordu.

Karşılaşılan Sorunlar

• Veri Toplama Dağınıklığı: Farklı merkezlerden gelen klinik veri setleri uyumsuzdu ve entegrasyon zorlukları vardı.

• Onay Sürelerinde Gecikmeler: Etik kurul ve otorite (ör. TİTCK) onay süreçleri düzensiz ilerliyordu.

• Hasta Takibi ve Yan Etki Raporlamasında Kopukluk: Merkezler arasında standardizasyon yoktu.

• Proje Yönetimi Eksiklikleri: Hem sponsor hem CRO ekipleri arasında iletişim aksıyordu.

  Uyguladığımız Çözüm Yaklaşımı

  1. Veri Yönetim Sistemlerinin Standardizasyonu

  • İlaç firmasının kullandığı EDC (Electronic Data Capture) sistemi yeniden yapılandırıldı.

  • Tüm merkezlerde tek tip veri toplama formatı uygulanarak uyumsuzluklar %80 azaltıldı.

  • Veri doğrulama kuralları eklenerek raporlama süreleri kısaltıldı.

  2. Regülasyon Süreçleri İçin Hızlandırılmış Yol Haritası

  • Otoriteye başvuru dosyalarının standartlaştırılması sağlandı.

  • Eksikliklerin önceden saptanması için “regülasyon uyum kontrol listesi” geliştirildi.

  • Sonuç: TİTCK ve etik kurul geri dönüş sürelerinde %30 hızlanma.

  3. Hasta Takibi İçin Dijital İzleme Paneli

  • Yan etki bildirimleri için merkezlerin kullandığı platform birleştirildi.

  • Gerçek zamanlı AE/SAE (advers olay/ciddi advers olay) bildirim sistemi kuruldu.

  • Bu sayede ciddi advers olay raporlama süresi 48 saatten 6 saate indirildi.

  4. Proje Yönetimi ve İletişim İyileştirmeleri

  • Sponsor–CRO–merkez üçgeni için haftalık “tek sayfa durum raporu (one-pager)” uygulaması getirildi.

  • Risk bazlı izlemeye (RBM) geçilerek gereksiz saha ziyaretleri %40 azaltıldı.

Steril Dolum Hattında Mikrobiyal Kontaminasyon Riski ve Seri Kaybı

Firma Profili

Steril aşı üretimi yapan, yüksek hacimli doldurma operasyonlarına sahip bir biyoteknoloji tesisi. Üretim; aseptik alanlarda, tek kullanımlık sistemlerle ve yüksek hızlı dolum hatlarında yürütülmektedir.

Karşılaşılan Sorun

Firma, son üç seri üretimde dolum hattında çıkan yüksek sayıda ortam ve yüzey mikrobiyolojik uyarısı nedeniyle:

• Bir seriyi imha etmek zorunda kalmış,

• Diğer iki seriyi karantinaya almış,

• Regülasyon tarafında (TİTCK ve uluslararası denetimler) inceleme riskiyle karşı karşıya kalmıştır.

Temel Problemler

1. Aseptik davranış hataları: Operatörlerin LAF altında doğru el hareketi ve malzeme transferi yapmadığı tespit edildi.

2. Hava akışında düzensizlik: Dolum makinesinin çevresindeki HEPA modüllerinden birinin debisi düşük ölçüldü.

3. Yetersiz çevresel izleme (EM) kapsamı: Kritik noktaların bir kısmı yeterince izlenmiyordu.

4. Setup ve değişim süreçlerinde uygunsuzluk: Format değişimlerinde zamana karşı yapılan işlemler hatalara yol açtı.

5. Personel yükü ve vardiya hataları: Aynı ekip arka arkaya fazla mesai yapıyordu; insan hataları arttı.

Çözüm Önerileri (Kademeli ve Uygulanabilir Yaklaşım)

1. Aseptik Operasyonların Güçlendirilmesi

• Operatörlere gelişmiş aseptik davranış eğitimi verildi (video analiz + simülasyon).

• LAF altında yapılan tüm kritik hareketler için SOP güncellemesi yapıldı.

• Operatör yeterliliği için yıllık değil, üç aylık pratik sınav uygulamasına geçildi.

Sonuç: Aseptik hatalara bağlı uyarılar %60 azaldı.

HVAC ve HEPA Sistemlerinin Revizyonu

• Debisi düşük olan HEPA filtre hemen değiştirildi ve tüm hattın duman testi yeniden yapıldı.

• ISO 5 bölgesinin hava akış haritası çıkarılarak kör noktalar belirlendi.

• HVAC sistemine anlık basınç ve debi izleme sensörleri eklendi.

Sonuç: Hava akışı stabilize edildi, partikül sayıları beklenen seviyeye döndü.

Çevresel İzleme Programının (EM) Genişletilmesi

• Dolum iğneleri, stopper feed bölgesi, vial transfer alanı gibi kritik noktalara ek settle plate ve aktif hava örnekleme noktaları eklendi.

• Temizlik sonrası ve dolum öncesi için ek mikrobiyolojik release kriterleri tanımlandı.

• EM trend analizi için dijital takip paneli kuruldu.

Sonuç: Trend sapmaları 48 saat yerine 6 saat içinde tespit edilmeye başlandı.

Setup, Format Değişimi ve Line Clearance İyileştirmeleri

• Format değişimi için standart süre hedefi yerine hata önleme öncelikli SOP oluşturuldu.

• Line clearance kontrollerine ikinci göz prensibi (çift kontrol) getirildi.

• Proses ekipmanlarının assemble/disassemble adımları için fotoğraflı kılavuzlar oluşturuldu.

Sonuç: Setup hataları %70 azaldı, duruş süreleri 2 saat kısaldı.

İnsan Kaynağı ve Vardiya Yönetiminin Optimize Edilmesi

• Kritik operasyonlarda ardışık fazla mesai yasaklandı.

• Yeni vardiya modeli ile operatörlerin izin günleri düzenlendi.

• En deneyimli teknisyenler “kritik nokta sorumlusu” olarak atanarak her dolum serisinde gözetim sağlandı.

Sonuç: İnsan hatasına bağlı kontaminasyon riski önemli ölçüde azaldı.

Kök Neden Analizi ve CAPA Sistemi

• Tüm bulgular için 5-Why + Fishbone metodolojisi ile kök neden analizi yapıldı.

• Süreç bazlı DÖF’ler oluşturuldu:

  • HVAC bakım sıklığı → 6 ay → 3 aya indirildi

  • Aseptik eğitim → yıllık → sürekli eğitim + simülasyon

  • Çİ programı → statik → risk bazlı dinamik program

Sonuç: DÖF’lerin %95’i 3 ay içinde tamamlandı.